新規型とCYP

薬物の多くはチトクロームP450(CYP450)という酵素によって代謝されます。そして、このCYPは様々な薬剤で阻害されたり誘導されたり。そして、薬剤の血中濃度が予定外に上昇したり低下したりしかねません。このCYPには1A2、2D6、3A4などの「アイソザイム」と呼ばれるバリエーションがあります。

というわけで、新規型（非定型型）抗精神病薬それぞれを、どのCYPが代謝するかを添付文書の記載をもとにまとめてみました。

• 1A2：オランザピン
• 2D6：アリピプラゾール　リスペリドン
• 3A4：アリピプラゾール　ペロスピロン　クエチアピン

これをメモメモ的に語呂合わせで覚えてみましょう(^-^/

「１人の俺に　２人のアリスで　３パック」

       

１A２はオランザピンの１つ
２D６はアリピプラゾール＋リスペリドンの２つ
３A４はPAQ＝ペロスピロン＋アリピプラゾール＋クエチアピンの３つ

なんてどうでしょ(^-^)

ちなみにCYP関連の記事に「CYPで代謝されるもの」「抗うつ薬のCYP阻害作用」がありますので合わせて考えると、診療の助けになることでしょう(^-^/

統合失調症のDUP

イーライリリーの冊子「MARTA」に、発症してから薬物治療を始めるまでの期間（精神病未治療期間）＝Duration of untreated psychosis(以下DUP)についての記事がありました。

統合失調症では、DUPが短い方がいいらしいです。

知ってました。いや、「なんとなく思っていました」が正確でしょうか。しかし、最近ではそれが断言できるだけのエビデンスをもって語られているとのこと。やっぱりそうでしたか。

Crow T.らの報告によれば……
DUPが１年未満の患者群と１年以上の患者群とを、２年後の再発率で比較してみた。するとDUPが１年未満の方が優位に再発率が低かった。
……とのことでした。

その他の報告でもDUPが１年未満だと、その後の経過がより良いとのこと。

Marshallらが6ヶ月後と12ヶ月後を調べた報告では……
DUPが長いほど臨床症状や全体的機能、QOL、社会機能が悪く、寛解に至りにくい。
……とのことでした。

統合失調症は早期に治療を開始した方がいいのは間違いないようです。

そして日本におけるDUPの平均は13～14ヶ月だとか。１年より長いですね。これを短くできないか、というのが最近の話題ですがなかなか難しい様です。

統合失調症が疑われる人が身近にいたら早めに病院に行かせるようにしましょう。そして、統合失調症について一般の方々にも広く知ってもらう努力をした方が良さそうです。機会があれば、どこかで講演してみたいものですね(^-^)

目指せ単剤化part３

これまで担当している病棟（閉鎖）の患者さんの経口の抗精神病薬の種類をカウントしてきました。

2006年10月
１剤：11.1%　２剤：51.1%　３剤：22.2%　４剤：13.3%　５剤：2.2%

 

2007年12月
１剤：46.5%　２剤：39.5%　３剤：13.9%

2008年1月
１剤：56.8%　２剤：25.0%　３剤：18.1%

2008年2月
１剤：70.5%　２剤：13.6%　３剤：15.9%　平均1.45剤

と単剤化が進みました。70%超え♪

まとめてグラフにすると、こんな感じ。

 

2007年12月から一ヶ月ごとに単剤化の数字がアップしてますが、何も単剤化を急に進めたわけではありません。以前から少しずつ、徐々に徐々に、時間をかけて薬剤の整理をしてきていました。それがここ最近になって、減らしてきた薬の中止＝単剤化のゴールにたどり着いた人が多かったんですね。

単剤化を進めてきて、特に増悪した人はいません。そして、漫然と処方されていた薬を中止したところ、かえって良い人もチラホラ。それまでの担当医が各々の信念でアレコレしたのが有害無益だったということか。その長い年月を考えると暗い気持ちになります……それにしても、良かったな♪

今月いっぱいで病院を異動する予定。良い形で次の医者に引き継げるようにしたいと思います(^-^)

この単剤化シリーズは以下の通りです。
・目指せ単剤化partゼロ
・目指せ単剤化part１
・目指せ単剤化part２

各受容体と抗精神病薬

　抗精神病薬は様々な受容体を遮断し、作用や副作用をもたらします。それについて菊地哲朗先生の表には受容体親和性を示すKi値が沢山！改めて自分が把握すべく、数字ではなく強弱で書き直してみました。

　表に扱われていたのは次の５剤。４つの新規抗精神病薬と、古い薬の代表格HPD。
リスペリドン（以下RIS）：商品名リスパダール
オランザピン（以下OLZ）：商品名ジプレキサ
アリピプラゾール（以下APZ）：商品名エビリファイ
クエチアピン（以下QTP）：商品名セロクエル
ハロペリドール（以下HPD）：商品名セレネース、リントン

■ドパミン
D2受容体
　APZ ＞ RIS・HPD ≫ OLZ・QTP

　現在、統合失調症はドパミン過剰がその病態の主だろうと考えられています。D2親和性は治療そのものに関わります。ただ、「D2親和性が強いこと」が「治療効果が高いこと」を直接示すわけではありません。
　D2親和性が強いものは「タイト・バインディング」←→弱いものは「ルーズ・バインディング」と呼ばれており、各々が違う特性を持ちます。タイトであれば、しっかり効果をもたらすことでしょう。しかし、ルーズなオランザピン(OLZ)も半減期が長い分、安定した治療効果が発揮できているのでしょう。ルーズで半減期が6時間程度とクエチアピン(QTP)の効果が安定するかは疑問を抱くところです。
　

■セロトニン
5-HT1A受容体
　APZ ≫ RIS・QTP ＞ OLZ・HPD
5-HT2A受容体
　RIS ＞ OLZ・APZ ＞ HPD・QTP

　5-HT2AをD2以上に強く遮断する薬剤は「SDA」と呼ばれています。SDAの代表としてリスパダール(RIS)が挙げられますが、ドパミンを強く遮断する一方で、5-HT2A遮断によりEPSを防止・軽減することに成功しています。

■アドレナリン
α1受容体
　RIS・HPD ＞ QTP ＞ OLZ・APZ

　興奮や攻撃性、攻撃性、不安、焦燥などに対する鎮静効果が期待でき、最近ではD2受容体とともに治療効果に関係する可能性が指摘されています。起立性低血圧が生じることがあるので留意しておきましょう。

■ヒスタミン
H1受容体
　OLZ・QTP ＞RIS・APZ ≫ HPD

　食欲を増やし、体重増加をもたらします。また、抗アレルギー薬がしばしば眠気をもたらすように、鎮静作用が生じるのも問題のひとつです。

■ムスカリン（コリン）
M1受容体
　OLZ ≫ QTP ＞ HPD・RIS・APZ

　便秘や尿閉、口渇、霞み目など、様々な副作用をもたらします。抗コリン作用はパーキンソン症候群を軽減する作用があります。

　こんな特性を意識しながら、より良い薬を選んでいきたいものですね。私自身、まだ頭の中が混乱してますが、少しずつ学んでいきたいと思います(^-^)

目指せ単剤化 partゼロ

「目指せ単剤化part1」の続きとして「目指せ単剤化part2」を書きましたが、今回はその前の話。

2006年10月の患者リストを引っ張り出し、そこに記されている薬剤の種類をカウントしてみました。

１剤：11.1%　２剤：51.1%　３剤：22.2%　４剤：13.3%　５剤：2.2%

うわぁ、たったの11%。従来型から新規型へと漸減・漸増法で切り替え始めている人がいたので、そのため低まっているハズ。それにしたって低かったなぁ(-_-;

この間も報告したように、先月の時点では

１剤：56.8%　２剤：25.0%　３剤：18.1%

この１年３か月ぐらいで随分と単剤化が進んだものです。まだ数字にしてませんが、今月はもう少し上がってるハズ。さらに頑張ってみますo(・_・)o

目指せ単剤化part２

昨年に書いた記事「目指せ単剤化part1」の続きです。

今まで統合失調症の治療で、抗精神病薬の多剤併用療法が行われてきました。しかし、だからといって治療効果が上がることもなく、副作用が多いもの。最近では単剤が良いとされています。

新しく治療を始める人であれば、複数の抗精神病薬を処方しないだけのこと。しかし、これまで多剤併用が行われてきた人の薬を減らすのは大変なことです。いきなりスパッと一つの薬を削れば、病気が増悪してしまうもの。徐々に薬の整理を進める必要があります。

というわけで、私が担当する閉鎖病棟でも徐々に単剤化してきました。

昨年の状態は……

１剤：46.5%　２剤：39.5%　３剤：13.9%

……でした。

今年の病棟患者さんの状況を計算してみると……

１剤：56.8%　２剤：25.0%　３剤：18.1%

……でした。

単剤率が46%→56%と10%UP！

3剤が増えたのはションボリ。そして、56%でもまだ改善の余地があるハズ。引き続き頑張りたいと思います♪

非定型の目覚め

外来で診ている統合失調症の患者さんの薬を、定型薬から徐々に非定型（主にリスパダール液）に置き換えるようにしています。

すると、それまで定型薬で落ち着いていた人でも、非定型にすることで良いことが沢山あります。「あたまがスッキリした」「活動的になれた」「人間としての心が戻ってきた気がする」などなど。定型薬に比べて再発率が下がることも期待できます。

しかし、外来で診ている患者さんから思わぬ感想が返ってきました。
「今までボーッとしていたけど、薬が変わったら頭がハッキリして現実が見えてきたら、現実が大変だと分かってきた。心配になった」

「目覚め現象＝アウェイクニング」と呼ばれるもの。認知機能の改善や病的体験の消退・減少に伴って正しい状況認識が可能になった結果に生じる、不快感情や混乱、問題行動などのこと。

別の人でリスパダールの錠剤を液剤に変えたことで幻聴が収まったところ「幻聴が無くなって寂しくなった」と訴えた人もいます。これもひとつのアウェイクニングでしょうか。

先の例では、本人がもう少しボーッとしていたいと希望。医者としては不本意でしたが、一旦は定型薬に戻すことに。今後、改めて非定型に切り替えるにしても、本人が受け止められるだけゆっくりにする必要がありそうです。

そして、もうひとつ。
「リスパダール液を飲んだら親の仕事を手伝えるようになった。すると、手伝わされるので困る」

これにはびっくり。病気で仕事ができないという患者としての役割に慣れきってしまっていた結果なのか。これも徐々にことを進めなければいけないようですね。

どちらも、単純に考えれば薬物治療が成功したのは明らか。しかし、すごく考えさせられる内容でした(･_･)

目指せ単剤化pat１

以前は、複数種類の抗精神病薬を用いる多剤併用療法が主流でした。しかし、今では単剤療法が主流になってきています。治療は１種類の抗精神病薬で十分であり、副作用を減らすことも可能かと。

現在、私が担当している病棟の処方も徐々に切り替えています。昨年の４月に担当して、まずは定型→非定型に切り替え、それから徐々に単剤化を目指しています。

というわけで、処方箋を見直して抗精神病薬の種類を数えてみました。

１剤：46.5%
２剤：39.5%
３剤：13.9%

まだ46%かぁ。課題は残されてますね(>_<;

もう少し、患者さんのために頑張ってみます。せめて50%を越さないと……

抗精神病薬の量

2006年4月から統合失調症を中心とした閉鎖病棟を担当しています。

前の主治医は向精神薬が登場する以前から医療を続けている医師で、薬剤をあまり使わずにECTを頻用する傾向がありました。ECTを嫌うつもりはありませんが、安定した治療効果を目指すべく昨年から受け持って薬物の調整を続けてきました。

さて、その結果はどんなものかを振り返り中。

担当した時点＝2006年4月
リスパダール換算で5.45

現在＝2007年5月
リスパダール換算で9.20

日本の平均が8.2(か何か)とリスパダール講演会＠品川の内容のどこかで聞いたことがあります。正確な事は分かりません(x_x;

自分の処方量9.2はほんのちょっと多いのでしょうか。そして平均というのは、比較的軽度な方を多く診る診療所も併せての数値なのかもしれません。だとすると、比較的重度の方が多い閉鎖病棟では9.2という数字が低い方なのかも知れません。やはり、正確なデータが分からないと話になりません。機会をみつけて調べてみたいですね(^-^)

薬の工夫について過去に睡眠薬と抗不安薬という記事も書いていますので、ぜひ見て下さいねo(^-^)o

カルバ＋抗精神病薬＝ダメ！

統合失調症の薬物治療の主役が抗精神病薬。そして、その補助に、しばしば抗てんかん薬のバルプロ酸（商品名デパケンetc）が用いられます。

中にはカルバマゼピン（商品名テグレトール、レキシン、テレスミンetc）が用いるDrも。しかし、これは基本的にアウトです。代謝酵素CYP1A2や2D6や3A4等が誘導されてしまうのです。代謝酵素が誘導されるってことは、他の薬剤の血中濃度を下げてしまうということ。

例えば抗精神病薬の代表格であるリスペリドンでもそう。リスペリドンそのものやその代謝産物のパリペリドン等、成分によって数字は異なるものの1/2～1/4になってしまうとのこと。ハロペリドールだって報告によって差はありますが血中濃度が50%～60％ダウン。オランザピンでもクエチアピンでも血中濃度の低下が報告されていますし、これは他の抗精神病薬でも殆ど同じことのハズ。もっと言えばベンゾジアゼピン系だって例えばアルプラゾラムが半分以下に下がった報告例、抗うつ薬だって例えばノリトリプチリンが約40%に下がった報告例……とイロイロな薬の血中濃度が下がるんです。理屈から言えば、ここに挙げた例以外にもいろんな薬の血中濃度が下がります。

併用注意と聞いても、「併用すると、どっちかの血中濃度が上がっちゃうのかな？」ぐらいに思いがち。それが下がるとは……注意したいもの。Leuchtらの総説では、カルバマゼピンを抗精神病薬の増強療法に用いるべきではないと結論づけています。そりゃそうだ。他の精神疾患の治療でも邪魔になることが多そう。

精神科医の皆さん、うかつにカルバマゼピンを処方してませんか？ 減量/置換の際にはくれぐれも焦らずゆっくりと。そしてカルバマゼピンによる酵素誘導が止まってから、他の薬剤の血中濃度が遅れて上がってきます。ですから「良く」も「悪く」も、よ～く観察してみて下さいね(^-^/

まだハロペリドールが第一!?

他の病院の噂を聞いていて、未だにハロペリドールを、非定型抗精神病薬よりも優先させている精神科医がいるとか。

非定型をちゃんと使えば、ハロペリドールに対して抗精神病作用が同等以上の効果を有するのは今や常識。そして、副作用が少ない点で非定型の方が優れているのも常識。

それなのに、なぜハロペリドールを優先させる理由があるのでしょう。ハロペリドールの方が安い？処方し慣れてる？それだけでベストの治療をしないというのは治療として不適切でしょう。ハロペリドールを優先させる理由などありません。

自分の師匠や先輩からの流れなのかもしれません。ハロペリドールが奏功した経験の方が多いのかもしれません。何か、その医者なりの理屈があるのかもしれません。

しかし、世界的なRCTによる研究報告の数々に、先輩の話や個人的経験や理論が優先させるのは「独善的」と言わざるをえません。

ここで書いてもしょうがないことですが、そんな貧しい考えの医師もいるのかと思うと苛々してしまいます。統合失調症にかかられた患者さん皆さんが、良い治療を受けてハッピーな人生を送られることを祈るばかりです。

補足：　ハロペリドール自体も十分に良い薬です。その使用そのものを否定するものではありません。患者さん個々を考えると非定型よりもハロペリドールが優先される場合もありえます。混乱ありませんよう(^-^;

パリペリドン＠USA

2006年12月20日、Johnson & Johnson社は統合失調症治療薬のリスペリドン（リスパダール）の後継品としてパリペリドン（インベガ）の徐放製剤が統合失調症治療薬としてアメリカFDAに承認されたと発表したとのこと。

噂に聞くに……ハロペリドールよりも副作用が少なく効果があると言われるリスペリドンよりも副作用が少なく効果が期待できる……なんて話。

早く、日本に入ってこないかな～o(^-^)o

どうも、パリペリドンはリスパダールの代謝産物であるとの話。それも、錠剤よりも液剤の方がパリペリドンが多くなるとの噂。だから液剤の方がちょっとだけより効果があって、ちょっとだけ副作用がより少なくなる……という理屈なのでしょうか。興味津々。

コンスタ日本接近中

統合失調症の患者さんの中には、アドヒアランスが悪くて経口薬による薬物治療が困難な方がいます。

そんなとき、持続して効果を発揮する「デポ」と呼ばれ注射が用いられることがあります。抗精神病薬の持続型の注射です。２週間なり４週間なりに１回注射すると、しばらくは効果が期待できるというもの。

そんな持続型の注射のちっちゃなニュース。

12月21日、2週間持続注射製剤リスパダール・コンスタ（RISPERDAL CONSTA）が統合失調症の治療薬として日本で承認申請されたとのこと。

承認されるのは、また随分と先のことになるでしょう。でも、従来の定型薬のデポ剤から乗り換える時期が近づいていますね(^-^)

非定型が増加 （当たり前）

聖マリアンナ医科大の諸川先生の行なった患者アンケート調査を読んでみました。

2005年8月に服用されている抗精神病薬の比率を見ると

• リスパダールが４割ちょっと
• ジプレキサが２割弱
• セロクエルとルーランが各１割弱

という数字。

非定型全体を合わせると７割近くという数字。対象者は全家連に家族がいる患者さんと、聖マリ通院してる患者さん。このアンケート調査の主題は別のところにあるのですが、何だか興味をもっちゃいました。

やはり非定型を用いるのが今の医療なんですね(^-^)

非定型向精神薬をお飲みの方へ

向精神薬＝抗精神病薬（ひらたく言えば安定剤）の中で比較的新しいものに「非定型向精神薬」があります。リスパダール、ジプレキサ、ルーラン、セロクエル、エビリファイのことです。お読みの方の中には、これらを服用中の方もいるハズ。でしょ？

ここで非定型向精神薬の副作用を扱うことがあります。私としては服用中の人が怖がっちゃうかな？と不安。むやみに怖がらないで下さい。非定型向精神薬は、従来の薬よりも副作用が少ない薬です。だからこそ新しく登場したのです。むしろ安心してよい薬なのです。

そして、自己判断で中断しないで下さい。病気によっては、薬を使用せずにいると進行してしまいます。それこそ脳にダメージが生じるなど、取り返しがつかなくなることがあります。それは副作用が生じることよりも恐ろしいことです。ホント、ホント。

治療を受けている方は、副作用が生じたとしてもやたらと恐れずに適切に対処しましょう。主治医とよく相談をし、副作用（の可能性）と病気を冷静に天秤にかけ、よく考えるべきでしょう。

私や家族が統合失調症になったら、迷わず非定型を使用したいもの。だからこそ患者さんにもオススメするわけですよね(^-^)

デポ剤の筋肉注射

デポ剤ってのは、平たく言うとドロ～ッとして２週間～４週間ぐらい効果が続く注射のお薬。

そんなデポ剤。注射した直後に、注射部位を揉んでいいのか否か。そんな疑問がよく挙がりながらも答えを知らずにいました。

・　注射部位のマッサージにより硬結が減る。

とのこと。
硬結などの注射部位反応は、吸収されずに残った油脂が災いしていると言われています。それをマッサージは減らす効果があると思われます。なるほど。

他にも注射部位の硬結などの反応について……

・　デカン酸ハロペリドール（ネオペリドール、ハロマンス）はデカン酸フルフェナジン（フルデカシン）よりも、注射部位反応が多い。

・　デカン酸ハロペリドールの製品（ネオペリドール、ハロマンス）には50mgと100mgがあります。これはいずれも1mL。濃度が違うんです。知りませんでした。量だと思ってましたね。そして、注射部位反応は濃い方が多いとのこと。

・　注射製材の皮下への逆流が注射部位反応を生じると言われており、注射深度が濃い方が注射部位反応が少ないと言われています。注射速度も注射部位反応に関与していると言われています。

・　デポ剤注射を繰り返す際に、部位を毎回変更した方がいいらしいのは有名な話。当然、皮膚の消毒をしましょう。

そして、「Z-track and air-bubble法」という筋注法があるとか。これはまた特殊な注射法。ふ～ん、今回はパス。

なんだか、デポ剤注射に詳しくなっちゃいました(^-^)

プロドラッグ

プロドラッグという言葉が先日のブログ「リスミー」で出てきました。それについて、簡単に自己学習の意味も含めて説明しておきましょう。

プロドラッグというのは、体内で代謝されて効果を出す薬のこと。

普通は最初から効果がある形で服用しますが、その吸収が悪かったり、途中で分解されたり、違う化合物に変化してしまったり……結局、目的地（睡眠薬ならば脳）に到達できる量は少なくなりがちです。

そこで、吸収がよく、途中で分解されず、目的地に着いたときに効果がある形に変化している様な薬を作ろうと試みられています。それがプロドラッグというもの。

薬をつくるのも、ただ有効な成分を作ってるだけではないんですね（感心